啟迪禾美衰老科學創(chuàng)研中心在國際頂級期刊參與提出線粒體自噬抗衰新機制打印
發(fā)布時間：2020-10-27來源：啟迪禾美
10月27日，福州大學教授、啟迪禾美科學顧問楊宇豐教授在細胞出版社(Cell Press)發(fā)行的細胞與分子生物學國際頂級期刊《Molecular Cell》（影響因子15.6）以長文在線發(fā)表了研究論文《Paradoxical Mitophagy Regulation by PINK1 and TUFm》,揭示了一種由PINK1和TUFm所介導的抗衰線粒體自噬調(diào)控新途徑，為篩選以線粒體系統(tǒng)為核心的抗衰活性物提供了重要的理論基礎(chǔ)。本研發(fā)論文由包括福州大學生命科學研究所、清華大學生命科學學院、清華長三角研究院衰老科學創(chuàng)新研發(fā)中心、清華長三角研究院浙江省應(yīng)用酶學重點實驗室、天津大學等在內(nèi)的學術(shù)研發(fā)機構(gòu)共同完成；啟迪禾美CTO、清華長三角研究院衰老科學創(chuàng)新研發(fā)中心科學家李鈞翔博士參與了本項研究。
細胞衰老是包括皮膚老化，臟器細胞老化在內(nèi)幾乎所有器官老化的底層原因。細胞內(nèi)的線粒體（Mitochondria）是細胞的能量發(fā)生器，線粒體的正常運轉(zhuǎn)保證了細胞的活力。因此線粒體衰老是細胞衰老的底層原因之一。由日本科學家Yoshinori Ohsumi發(fā)現(xiàn)的自噬理論（Autophagy）獲得了2016年的諾貝爾生理學獎，研究發(fā)現(xiàn)自噬機制是細胞自我質(zhì)控和淘汰老化的細胞內(nèi)物質(zhì)，保持細胞健康活力的重要機制。細胞內(nèi)的自噬類別中有一類稱為線粒體自噬（Mitochondrial Autophagy; Mitophagy），參與線粒體的質(zhì)量控制：產(chǎn)能效率低下或者受損的線粒體被選擇性的清除，從而維持線粒體整體的質(zhì)量。如果線粒體自噬途徑受阻，亞健康狀態(tài)的線粒體將得不到及時的清理而逐步堆積，產(chǎn)生惡性循環(huán)，譬如產(chǎn)生更多的活性氧自由基等，最終影響細胞的最優(yōu)活性，并且可能引發(fā)系統(tǒng)水平的炎癥反應(yīng)。另一方面，線粒體自噬過度活躍將導致線粒體數(shù)量出現(xiàn)嚴重短缺。因此，精確調(diào)控線粒體自噬活力是維持細胞年輕化，實現(xiàn)細胞“脫毒”的底層機制。今年第31屆IFSCC國際化妝品科學大會(日本橫濱)上，Yoshinori Ohsumi教授應(yīng)邀做了大會的主題開場演講，這也說明了這一系列發(fā)現(xiàn)對消費健康領(lǐng)域的未來帶來的劃時代意義。線粒體自噬研究的新發(fā)現(xiàn)——平衡機制假說
在線粒體自噬學說的基礎(chǔ)研究中，先前的研究表明PINK1, Parkin和Ubiquitin蛋白在線粒體自噬啟動中發(fā)揮了重要的作用，但是其中如何精細化的實現(xiàn)對新老線粒體的動態(tài)平衡的調(diào)節(jié)機制沒有得到清晰的詮釋，對線粒體自噬調(diào)節(jié)為基礎(chǔ)的活性成分開發(fā)形成了技術(shù)瓶頸。
而在本研究中，研發(fā)人員首次發(fā)現(xiàn)了PINK1和TUFm介導的線粒體自噬動態(tài)平衡的嶄新調(diào)節(jié)機制。TUFm除了具備先前已知的調(diào)控線粒體蛋白生產(chǎn)的功能外，還可以充當細胞器自噬受體促進線粒體自噬；另一方面，TUFm蛋白在線粒體外表面通過與PINK1互作而被磷酸化，卻能反過來抑制線粒體自噬。因此，PINK1與TUFm 一起構(gòu)成了一把調(diào)控線粒體自噬的雙刃劍，幫助實現(xiàn)線粒體自噬的精細化調(diào)控。
論文中新發(fā)現(xiàn)的一種由PINK1與TUFm介導的線粒體自噬的雙刃劍調(diào)節(jié)機制
值得關(guān)注的是，本次研究中引入了兩套量化鑒定細胞中線粒體自噬的全新細胞功效模型。
mKeima體系：【向細胞中轉(zhuǎn)染帶有線粒體靶向序列的mKeima基因的質(zhì)粒，mKeima蛋白最終會被定位于線粒體基質(zhì)內(nèi)從而實現(xiàn)對線粒體的特異性標記。mKeima蛋白在pH 4和pH 7表現(xiàn)為不同的熒光激發(fā)性質(zhì)，使用兩種不同激發(fā)波長的激光激發(fā)同一個細胞，其發(fā)射光強的比值可以表征線粒體自噬水平。】mitoTimer體系：【將Timer基因與線粒體靶向序列結(jié)合，獲得的MitoTimer蛋白能夠在線粒體富集，實現(xiàn)對線粒體狀態(tài)的檢測。Timer蛋白是紅色熒光蛋白dsRed的突變體，其熒光光譜會因為Tyr67殘基氧化而不可逆地從綠色變?yōu)榧t色。MitoTimer蛋白能夠在細胞內(nèi)穩(wěn)定存在數(shù)天以上，因此適合用于較長時間的跟蹤檢測。紅/綠熒光發(fā)射強度比值上升，表示線粒體蛋白周轉(zhuǎn)的能力減弱，能夠反映線粒體衰老程度的加深，從而實現(xiàn)了線粒體年輕化程度的定量?！?/section>
論文中利用線粒體自噬功效模型進行的功效評價案例
在以上篩選模型的基礎(chǔ)上，研究人員通過添加不同的受試物（比如活性肽成分），利用流式細胞儀或者共聚焦顯微鏡進行分析，根據(jù)其發(fā)射光強比值相對于對照的變化情況，判斷線粒體自噬及衰老程度加強或者減弱，從而確定目的受試物在線粒體質(zhì)量控制過程中的作用。以該模型作為量化篩選線粒體自噬調(diào)控活性成分的基礎(chǔ)，將為抗衰老化妝品原料開發(fā)提供全新思路。啟迪禾美專注于增齡性衰老問題的生物活性肽解決方案，并不斷通過與國內(nèi)外衰老基礎(chǔ)研究的科研院所進行深度合作，探索活性肽創(chuàng)新研發(fā)體系和活性肽創(chuàng)新成分轉(zhuǎn)化機遇。啟迪禾美也將在未來基于線粒體自噬的研究成果和相關(guān)技術(shù)平臺，持續(xù)開發(fā)和布局一系列抗衰活性肽創(chuàng)新原料和產(chǎn)品解決方案。
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